บทบาทของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติในการป้องกันและรักษามะเร็ง

บทบาทของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติในการป้องกันและรักษามะเร็ง

(Role of Natural Products on Cancer Prevention and Treatment)





บทบาทของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติในการป้องกันและรักษามะเร็ง

พิศมัย เหล่าภัทรเกษม

ภาควิชาเภสัชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ และศูนย์วิจัยพยาธิใบไม้ตับและมะเร็งท่อน้ำดี  มหาวิทยาลัยขอนแก่น

 Role of Natural Products on Cancer Prevention and Treatment

Pisamai Luapattarakasem

Department of Pharmacology, Fauclty of Medicine ; Liver Fluke and Cholangiocarcinoma Research Center, Khon Kaen University

                 มะเร็งหรือเนื้องอกชนิดร้ายแรง คือก้อนโตผิดปกติของเนื้อเยื้อที่เกิดจากการแบ่งตัวของเซลล์นอกเหนือการควบคุมของร่างกาย และสามารถลุกลามไปยังเนื้อเยื่อข้างเคียงหรือกระจายไปยังเนื้อเยื่อและอวัยวะที่อยู่ห่างไกลออกไปได้    ทำให้เกิดความผิดปกติต่อร่างกายได้ทั้งแบบเฉพาะที่ (local effect) จากการกดเบียดของก้อนเนื้อต่ออวัยวะข้างเคียงหรือเกิดแบบทั่วร่างกาย (systemic effect) เนื่องจากการแพร่ของเซลล์มะเร็งไปยังอวัยวะนั้น ๆ

                สาเหตุการเกิดมะเร็ง   พบว่ามีปัจจัยร่วมหลากหลาย (multifactorial processes) และประกอบด้วยหลายขั้นตอน (multi-stage carcinogenesis)  ได้แก่ initiation, promotion และ progression (รูปที่ 1)1   ในขั้นตอน initiation จะเป็นการกระตุ้นให้เกิด DNA damage ที่อาจจะเกิดจากการได้รับสารก่อมะเร็ง (carcinogens) เช่น สารเคมีบางชนิด รังสี หรือ ไวรัส และร่วมกับความผิดปกติของกระบวนการซ่อมแซม DNA (DNA repair) หรือ DNA damage นั้นเกิดมากเกินความสามารถของกระบวนการซ่อมแซมของเซลล์ที่จะจัดการตามปกติได้  มีผลให้เกิดความผิดปกติของจีนเรียก initiated cells   ซึ่ง initiated cells ที่มีจีนที่ผิดปกติอยู่แบ่งตัวและแพร่กระจายต่อ ๆ ไปในขั้นตอนของ promotion และ progression      ส่งผลให้ การทำงานหรือการควบคุมการแบ่งตัวของเซลล์ผิดปกติและนำไปสู่การเกิดมะเร็งในที่สุด  รายละเอียดอ่านเพิ่มเติมจากบท “กลไกการเกิดมะเร็งท่อน้ำดีที่สัมพันธ์กับการติดพยาธิใบไม้ตับโดยผ่านทางอนุมูลอิสระ” และ “สาเหตุและกลไกการเกิดโรคมะเร็งท่อน้ำดี: ปฐมบทความสัมพันธ์กับพยาธิใบไม้ตับ”ในฉบับเดียวกันนี้

การรักษา   จากกลไกการเกิดมะเร็งที่เป็น multifactor และ multi-step processes ทำให้การป้องกันและรักษามีได้หลากหลาย (รูปที่ 2) ^{1, 2} เช่น การยับยั้งกระบวนการ initiation ด้วยสารในกลุ่ม blocking agents อาจทำได้โดยเพิ่มการทำงานของ detoxifying enzyme เพื่อเพิ่มการทำลายสาร carcinogens หรือยับยั้ง oxidative stress ที่ทำให้เกิด cell damage

โดยเฉพาะที่ DNA ด้วยสารที่มีฤทธิ์ antioxidant หรือscavenging activity เช่น ellagic acid, indole-3-carbinol, sulforaphane หรือ flavonoids1      ส่วนการยับยั้งกระบวนการ promotion หรือ progression มักจะเกี่ยวข้องกับการควบคุม การแบ่งตัวของเซลล์ใน cell cycle ขั้นตอนต่าง ๆ หรือกระตุ้นการตายของเซลล์ (apoptosis) ด้วยสารในกลุ่มที่เรียกว่า suppressing agents เช่น beta-carotene, curcumin, gingerol, epigallocatechin gallate หรือ resveratrol 1, 2    อย่างไรก็ตามยาต้านมะเร็งที่ใช้ในปัจจุบันก็มีข้อจำกัดเกี่ยวกับผลของการรักษาและอาการพิษของยา    ประกอบกับการตรวจพบมะเร็งมักจะเป็นระยะหลัง ๆ   ประมาณการว่าร้อยละ 70 ของผู้ป่วยมะเร็งที่ได้รับการวินิจฉัยจะมีการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง (metastasis) แล้ว   ซึ่งการรักษาแบบ local treatment (เช่น การผ่าตัด หรือการฉายรังสี) จะไม่ค่อยได้ผล      การรักษาในระยะนี้จึงต้องใช้ยาต้านมะเร็ง (chemotherapy) ซึ่งจะมีผลไปฆ่าเซลล์มะเร็ง/ยับยั้งการแบ่งตัวของเซลล์มะเร็ง  จึงมักจะมีผลต่อเซลล์ปกติที่กำลังแบ่งตัวได้ด้วย เช่น เซลล์ไขกระดูก เซลล์ในทางเดินอาหาร หรือเซลล์ที่รากผม   นอกจากนี้เซลล์มะเร็งบางชนิดจะมีปัญหาการดื้อยาแม้แต่กับการรักษาแบบ combination therapy ก็จะให้ผลที่ไม่ดีนัก       ความพยายามที่จะค้นหาสารหรือยาที่ให้ผลดีในการรักษาในขณะที่อาการพิษต่ำจึงมีความจำเป็น  โดยเฉพาะการนำมาใช้ในแง่ป้องกัน/บรรเทามะเร็งในระยะแรก ๆ  (ระยะที่ I, II ซึ่งเป็นระยะที่รักษาหายได้)     จากระบาดวิทยาที่พบว่าอุบัติการณ์การเกิดมะเร็งบางชนิดจะลดลงในกลุ่มประชากรที่ได้รับสารจากธรรมชาติไม่ว่าจะเป็นพืช ผัก หรือ ผลไม้ ^3,4  ทำให้มีการศึกษาถึงบทบาทของสารหรือผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติในการป้องกันและรักษามะเร็งเพิ่มขึ้น⁵

บทบาทของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติในการป้องกันและรักษามะเร็ง

                เป็นที่ทราบกันดีว่าผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ (natural products) เป็นแหล่งของยาที่สำคัญและจากที่พบว่าสารที่ได้จากผลิตภัณฑ์ธรรมชาติจะมีหลากหลายชนิดและบางชนิดก็มีฤทธิ์กว้าง    ทำให้มีรายงานอย่างมากมายถึงการนำเอาผลิตภัณฑ์ธรรมชาติมาใช้ในการป้องกัน รักษาโรคต่าง ๆ รวมทั้งมะเร็ง (ตารางที่ 1)⁶   Graham และคณะ7ได้ทำการสำรวจจาก NAPRALERT database จนถึงปี 1999 พบว่ามีรายงานการใช้สมุนไพรพื้นบ้านในการรักษามะเร็งในประเทศต่าง ๆ มากมาย    และสาร/ยาจากธรรมชาติหลายชนิดที่ปัจจุบันกำลังอยู่ระหว่างการศึกษาระดับคลินิกเพื่อใช้ในการรักษามะเร็ง (ตารางที่ 2-4)⁶

 

ตารางที่ 1 ตัวอย่างยาที่พัฒนามาจากธรรมชาติ⁶

Drug	Medical use	Mechanism of action	Source
Aspirin (Salicylate)	Analgesic, anti-inflammatory, antipyretic	Inhibition of COX	Plant
Atropine	Pupil dilator	Antagonist of ACh at muscarinic receptors at post-ganglionic parasympathetic neuroeffector sites	Plant
Codeine	Analgesic, antitussive	Opioid receptor agonist	Plant
Digoxin	For atrial fibrillation and CHF	Inhibition of the Na + /K + ATPase membrane pump	Plant
Morphine	Analgesic	Opioid receptor agonist	Plant
Pilocarpine	Glaucoma	Muscarinic receptor agonist	Plant
Quinine	Malaria prophylaxis	Inhibition of protein synthesis in the malaria parasite	Plant
Taxol	Anticancer agent	Antimitotic agent (binds to and stabilizes microtubules)	Plant
Penicillin	Antibiotic	Inhibition of synthesis of cell wall peptidoglycan	Microbe
Tetracyclin	Antibiotic	Inhibition of protein synthesis by binding to the ribosome 30S subunit	Microbe

ACh, acetylcholine; CHF, congestive heart failure; COX, cyclooxygenase.

 

ตารางที่ 2 ตัวอย่างสารต้านมะเร็งที่ได้มาจากพืช⁶

Compound	Cancer use
Vincristine	Leukemia, lymphoma, breast, lung, pediatric solid cancers and others
Vinblastine	Breast, lymphoma, germ-cell and renal cancer
Paclitaxel	Ovary, breast, lung, bladder, and head and neck cancer
Docetaxel	Breast and lung cancer
Topotecan	Ovarian, lung and pediatric cancer
Irinotecan	Colorectal and lung cancer
Flavopiridol	Experimental
Acronyciline	Experimental
Bruceantin	Experimental
Thalicarpin	Experimental

 

^{ตารางที่ 3 ตัวอย่างสารต้านมะเร็งที่ได้มาจากเชื้อจุลินทรีย์6}

Compound	Cancer use
Actinomycin	Sarcoma and germ-cell tumors
Bleomycin	Germ-cell, cervix, and head and neck cancer
Daunomycin	Leukemia
Doxorubicin	Lymphoma, breast, ovary, lung and sarcomas
Epirubicin	Breast cancer
Idarubicin	Breast cancer and leukemia
Mitomycin C	Gastric, colorectal, anal and lung cancer
Streptozocin	Gastric and endocrine tumors
Wortmannin	Experimental
Rapamicin*	Experimental
Geldanamycin	Experimental

*Rapamicin is also a potent immunosupressant.

 

ตารางที่ 4 ตัวอย่างสารต้านมะเร็งที่ได้มาจากสัตว์หรือพืชจากทะเล⁶

Compound	Cancer use	Mechanism of action
Citarabine	Leukemia, lymphoma	Inhibition of DNA synthesis
Bryostatin 1	Experimental	Activation of PKC
Dolastatin 10	Experimental	Inhibition of microtubules and pro-apoptotic effects
Ecteinascidin 743	Experimental	Alkylation of DNA
Aplidine	Experimental	Inhibition of cell-cycle progression
Halicondrin B	Experimental	Interaction with tubulin
Discodermolide	Experimental	Stabilization of tubulin
Cryptophycin	Experimental	Hyperphosphorylation of Bcl-2

PKC, protein kinase C.

                 ในการศึกษาหาผลิตภัณฑ์ธรรมชาติเพื่อมาป้องกัน บรรเทา รักษามะเร็งจะให้ความสนใจผลิตภัณฑ์ที่มีสารที่สามารถออกฤทธิ์ได้อย่างกว้างขวางโดยเฉพาะฤทธิ์ที่สัมพันธ์กับการเกิดมะเร็ง เช่น ฤทธิ์ antiinflammatory, antioxidant, immunomodulatory และ cytotoxic activity  ซึ่งในสามฤทธิ์แรกจะมีผลต่อการป้องกันการเกิดมะเร็งในระยะแรก (initiation phase)   ส่วนฤทธิ์ cytotoxicity จะมีผลต่อระยะ promotion และ progression ซึ่งจะมีฤทธิ์ในการรักษา         พบว่าสารจากธรรมชาติหลายกลุ่มที่มีฤทธิ์ดังกล่าว เช่น phenolic compounds, alkaloids, terperoids, carotenoids เป็นต้น  กลไกการออกฤทธิ์ในระดับโมเลกุลอ่านเพิ่มเติมในบท “เคมีป้องกันมะเร็ง :กลไกการป้องกันของยาและสารจากธรรมชาติ” ในฉบับเดียวกันนี้  ในที่นี้จะขอกล่าวถึงหลักการและตัวอย่างสารจากธรรมชาติของสารกลุ่มดังกล่าวที่มีรายงานว่ามีศักยภาพในการป้องกัน/รักษามะเร็งเพื่อเป็นแนวทางในการนำมาศึกษาหายา/สารที่มีผลต่อมะเร็ง ต่อไป

1. Phenolic compounds

Phenolic compounds คือสารที่สูตรโครงสร้างมี OH group บน aromatic ring ตั้งแต่ 1 กลุ่มขึ้นไป สารในกลุ่มนี้จึงมีคุณสมบัติที่จะละลายน้ำได้ดี พบได้ในพืช ผักและ ผลไม้ทั่วไป อาจแบ่งออกได้เป็น 3 กลุ่มใหญ่ๆ คือ

(1) Simple phenols/phenolic acid และอนุพันธ์เช่น gallic acid, ellagic acid, tannic acid, vanillin, catechol, resorcinol และ salicylic acid เป็นต้น     สารกลุ่มนี้พบได้ในผลไม้หลายชนิด เช่น raspberry, blackberry   

(2) Phenylpropanoids ได้แก่ phenolic compound ที่ aromatic ring มี three-carbon side chain เกาะอยู่  แยกย่อยออกได้หลายกลุ่มได้แก่ hydroxycinnamic acids (ferulic acid, caffeic acid หรือ coumaric acid), coumarins (umbelliferone, scopoletin, aesculetin หรือ psoralen), lignans (pinoresinol, eugenol หรือ myristicin) พบได้ใน แอปเปิล แพร์ และ กาแฟ

(3) Flavonoids เป็นกลุ่มสำคัญของ phenolic compounds จะได้แก่สารที่มีสูตรโครงสร้างเป็น C6-C3-C6 แยกย่อยออกได้เป็นหลายกลุ่มได้แก่ catechins, proanthocyanins, anthocyanidins, flavones, flavonols, flavonones และ isoflavones   จากการที่พบ flavonoids ได้อย่างกว้างขวางทั้งพืช ผัก ผลไม้รวมทั้งเครื่องดื่มที่เตรียมมาจากพืช เช่น ชา (ตารางที่ 5)⁸ ซึ่งพบว่าในใบชาจะมี catechins อยู่ถึง 30% ของน้ำหนักแห้งและเชื่อว่าเป็นสารสำคัญในการออกฤทธิ์เป็น antioxidant และ chemoprevention    Anthocyanins เป็นสารที่มีสีในพืช    ส่วนกลุ่ม flavones, flavonols และ isoflavones  ก็จะพบได้ทั่วไปและเชื่อว่าเป็นสารที่มีประโยชน์ต่อร่างกาย^8-10

ตารางที่ 5. flavonoids ชนิดต่าง ๆ และแหล่งที่มาจากธรรมชาติ ⁸

Class	Typical sources	Representative (aglycone)
Flavonols	Tea, onions, red wine, fruit	Quercetin
Flavones	Vegetables, citrus fruits	Apigenin
Flavanones	Citrus fruit	Hesperitin
Anthocyanidins	Berries, colored fruit	Cyanidin
Catechins	Tea, wine	Epigallocatechin
Isoflavonoids	Legumes	Genistein

       

                มีรายงานถึงฤทธิ์ชีวภาพของ phenolic compounds อย่างมากมายรวมทั้งฤทธิ์ต้านมะเร็ง8 เชื่อว่าฤทธิ์ต้านมะเร็งของสารในกลุ่มนี้จะเกิดจาก multifunctional activities (ดังตัวอย่างของ resveratrol ใน รูปที่ 3)¹¹ ซึ่งทราบกันดีว่ากลไกต่างๆเหล่านี้มีส่วนในกระบวนการก่อมะเร็ง และจะขอกล่าวถึงกลไกของสารในกลุ่มต่าง ๆ โดยคร่าวๆดังนี้